Journée MARHEA, Polykystose Rénale Autosomique Dominante – Compte rendu complet du Dr Sylvie Coscoy
Cette journée scientifique, organisée à Brest par Emilie Cornec-Le Gall, a été l’occasion d’échanges très stimulants et fructueux entre spécialistes de différents champs travaillant sur la PKRAD. Un résumé personnel de quelques points clés de ces interventions est proposé ici, avec les liens vers les retransmissions des interventions complètes sur le site de la filière des maladies rénales rares ORKiD (https://www.filiereorkid.com/retour-en-images-sur-la-journee-scientifique-marhea-2024-a-brest/).
Le centre de référence MARHEA, « Maladies Rénales Héréditaires de l’Enfant et de l’Adulte », est consacré à la prise en charge des maladies rénales rares (https://maladiesrares-necker.aphp.fr/marhea/) à travers le regroupement de services experts en néphrologie pédiatrique et adulte et en génétique (médecins responsables : Laurence Heidet, coordinatrice ; Rémi Salomon, néphrologue pédiatrique ; et Bertrand Knebelmann, néphrologue adulte). Il est associé à la filière de santé maladies rares ORKiD et au réseau européen de référence ERKNet.
GENETIQUE ET RECHERCHE FONDAMENTALE
Actualités génétiques dans la PKRAD, Emilie Cornec-Le Gall – Brest
Intervention complète : https://www.youtube.com/watch?v=FiBDTzkivi4
Au cours des quinze dernières années, nous sommes passés de l’identification de deux gènes à… vingt gènes à l’origine de la PKRAD. Des mutations sur PKD1 ou PKD2, codant pour les protéines appelées polycystines, représentant toujours l’immense majorité des cas, mais l’émergence de nouvelles techniques de génétique a permis la caractérisation des formes restantes – et le réexamen d’anciens cas qui n’avaient pas été élucidés !
Un point a ainsi été réalisé sur l’étude de la cohorte française Genkyst (3732 patients, 29 centres) (https://www.girci-go.org/reseaux/reseau-genkyst/). Les gènes nouvellement identifiés interviennent dans les processus de maturation et de localisation des polycystines lors de leur synthèse par la cellule, et correspondent à des cas rares (moins de 1% des cas pour chacun). Citons à titre d’exemple GANAB (codant pour la sous-unité α de la glucosidase II), ALG8 et ALG9, dont les mutations sont responsables d’effets relativement peu sévères au niveau rénal mais davantage au niveau hépatique ; ou DNAJB11, dont les mutations sont associées à des formes atypiques de PKRAD entraînant des kystes rénaux bilatéraux de petite taille et une fibrose importante (sécrétion anormale de tissu de soutien extracellulaire). L’identification en cours des gènes mutés dans ces formes rares permet donc d’élucider les mécanismes en jeu, mais également d’affiner les critères diagnostiques, notamment d’imagerie.
La présentation s’est poursuivie avec une étude de cas et d’histoire familiale pour quelques-unes de ces mutations : identification de mutations d’ALG5 pour une forme atypique de PKRAD avec fibrose rénale ; d’IFT40, intervenant dans l’organisation des cils primaires – organelles mécanosensibles de la cellule impliqués de manière centrale dans la maladie – pour une forme atypique et de sévérité modérée ; de mutations sur un seul allèle de la kinase NEK8 (dont les mutations sur les deux allèles sont classiquement associés à des ciliopathies sévères avec manifestations extra-rénales). Mais les cas non résolus étiquetés « PKRAD » peuvent aussi être liés à d’autres maladies rénales chroniques, comme des mutations d’un des gènes COL4 codant pour un constituant de la membrane basale, structure de support des tubes rénaux.
Se dirige-t-on vers une nouvelle nomenclature ? Dans cette entreprise de redéfinition, il faudra également garder à l’esprit que les nouveaux variants de gènes kystiques ne sont pas forcément pathogènes, et ne pas assimiler une caractéristique phénotypique à une maladie.
Diagnostic moléculaire et PKRAD: le point de vue du biologiste, Marie-Pierre Audrézet – Brest
Intervention complète : https://www.youtube.com/watch?v=i_62noQ-UE8
Marie-Pierre Audrézet travaille au laboratoire de génétique du CHU de Brest, dans lequel elle a pu suivre et mettre en œuvre les techniques génétiques successives qui ont abouti à une compréhension de plus en plus fine de la maladie. En jetant un coup d’œil rétrospectif, elle évoque l’identification en 1994 des gènes PKD1 et PKD2, avec à l’époque des méthodes de séquençage de type Sanger. Mais PKD1 est un gène complexe, particulièrement difficile à analyser en raison de la présence à proximité dans le chromosome de « pseudo-gènes » très proches. Le début des années 2000 a vu le développement de nouvelles techniques de séquençage, comme l’électrophorèse capillaire, et de puces à ADN capables de mettre en évidence de nouveaux variants.
La grande révolution en matière de séquençage, dans les années 2010, a été la mise au point de la méthode de « Next Generation Sequencing » NGS. Maintenant l’étude se fait simultanément sur des panels de gènes, et non plus sur les gènes « un par un » ; l’interprétation de ces résultats plus complexes ne se fait ainsi plus par la simple lecture d’une séquence, mais grâce au développement d’outils bioinformatiques issus de la science des données et capables d’extraire automatiquement les informations pertinentes.
Quelle signification accorder à la découverte d’un variant ? En effet, il est normal d’avoir des variations de séquences entre individus sans conséquence, et le défi consiste à savoir si un variant donné est associé ou non à un caractère pathogène, c’est-à-dire à identifier les relations de causalité. Il s’agit donc de trouver un équilibre entre des critères trop stringents, qui mèneraient à des faux négatifs, et trop permissifs qui conduiraient à un trop grand nombre de variants à évaluer. Le binôme biologiste – clinicien(ne) s’avère d’une importance cruciale dans ce processus.
Sept cas cliniques ont été détaillés dans cette présentation ; l’évolution de chaque enquête au fil des années, avec les nouvelles techniques disponibles et la finesse des séquençages intrafamiliaux, tenait du roman policier. Des cas complexes d’événements génétiques rares ont été élucidés (comme une mosaïque somatique ou une disomie uniparentale – mode de transmission inhabituel dû à la présence chez une personne de deux chromosomes d’une même paire provenant d’un seul de ses parents). Des cas non résolus il y a dix ans (pas de mutations sur PKD1 ni PKD2) ont fait l’objet de recrutements séquentiels au fur et à mesure des nouvelles techniques disponibles, pour aboutir finalement à l’élucidation des gènes en jeu.
Apports de la génétique dans les formes de révélation anténatale et pédiatriques, Laurence Michel – Lyon
Intervention complète : https://www.youtube.com/watch?v=cXLmBLtQFZ8
Un diagnostic génétique anténatal peut être demandé notamment en cas de découverte de reins hyper-échogènes. L’évolution des techniques de séquençage décrite dans la présentation précédente a également été très précieuse dans ce contexte. Des mutations dans HNF1b (facteur nucléaire hépatocytaire 1) sont couramment associées aux syndromes CAKUT (anomalies congénitales des reins et des voies urinaires), RCAD (syndrome des kystes rénaux et diabète), ou ADTKD (néphropathie tubulo-interstitielle). Une délétion complète du gène est souvent observée, mais la pénétrance incomplète et l’expressivité variable compliquent l’analyse. Un bilan global de la cohorte HNF1b/TCF2, portant sur 279 patients, a été présenté.
Quant à la PKRAD, elle est rarement diagnostiquée en anténatal. Mais il existe des formes de PKRAD « pseudo-récessives ». Pour mémoire, la maladie est due à une mutation germinale sur un seul allèle (ce pourquoi il s’agit d’une forme de transmission dominante), et les symptômes sont rarement présents chez les enfants. Il est cependant possible que deux parents transmettent chacun un allèle hypomorphe ; dans ce cas la quantité de polycystines exprimée sera très faible, et comme la sévérité de la maladie est corrélée au degré d’expression des polycystines, la maladie pourra se manifester plus tôt. Plusieurs cas de ce type ont été présentés, ainsi que des recherches complexes rétrospectives sur le gène NEK8 (voir présentation 1).
ACTUALITES RECHERCHE FONDAMENTALE ET TRANSLATIONNELLE
Actualités pédiatriques dans la PKRAD, Djalila Mekahli – Leuven
Intervention complète : https://www.youtube.com/watch?v=edcwOg7jF6w
Djalila Mekahli présente trois cas de son service de néphrologie pédiatrique, dans lesquels la présentation clinique ou l’histoire familiale ont fait suspecter un déclenchement précoce de la PKRAD au cours des premières années de vie. Les évolutions quelques années plus tard recouvreront un spectre allant de la régression spontanée d’un gros kyste dans le premier cas à l’apparition d’hypertension ou à la nécessité d’une transplantation à l’adolescence. Elle évoque le spectre familial large de la PKRAD pédiatrique, avec des consultations en raison de symptômes rénaux, ou à la suite d’un passage aux Urgences pour un autre problème, ou dans un cadre d’antécédents familiaux. Dans ce cas, le côté éthique doit vraiment être examiné ; si les parents ne souhaitent pas demander de diagnostic, il convient de rappeler qu’il sera bon que l’enfant consulte pour ce risque une fois adulte.
La cohorte ADPedKD a été initiée en 2016 (https://www.adpedkd.org/about : 1926 patients dans 120 centres, situés dans 39 pays.) Les enfants sont inclus principalement en raison de symptômes. Il y a également une contribution du diagnostic prénatal, qui a augmenté à partir des années 2000 en raison de l’amélioration des techniques d’échographie – mais les signes échographiques ne sont pas très spécifiques, et s’il n’y a pas de phénotypes très marqué (par exemple oligohydroamnios) cette recherche n’est pas forcément à encourager.
20-30% des enfants présentent déjà une hypertension, avec risque de progression rapide. Il faut encourager la prise annuelle de la tension artérielle. En ce qui concerne les traitements pour les enfants, le Tolvaptan a un effet positif mais les adolescents doivent boire 6-7 l par jour, il sera important de développer de nouvelles cibles médicamenteuses.
Mécanismes d’initiation de la kystogénèse, Frank Bienaimé – Paris
Intervention complète : https://www.youtube.com/watch?v=XMIJfo5PIRE
Le travail présenté par Frank Bienaimé, lauréat du prix de l’Association Polykystose France 2024, vise à comprendre les mécanismes de la formation initiale des kystes dans la PKRAD, c’est-à-dire les premières étapes de la dilatation tubulaire local qui donnera naissance à un kyste. PKD1, le principal gène muté dans la PKRAD, code pour une protéine, la polycystine 1, présente dans le cil primaire. S’il est connu que les cils primaires sont nécessaires à la formation des kystes (en conjonction avec l’inactivation de PKD1), la séquence d’événements sous-tendant la dilatation reste inconnue.
Ce travail a établi que les cils primaires et la polycystine 1 façonnent la membrane basale, responsable des propriétés mécaniques des tubules et de leur plus ou moins grande capacité à se déformer. Des modèles in vivo de souris ont été étudiés en parallèle à une approche in vitro de reins-sur-puces permettant de manipuler la rigidité de la membrane basale ; par ces approches expérimentales, il a été établi que les cils régulent la composition et les propriétés biomécaniques de la membrane basale.
En cas d’inactivation de la polycystine 1 (modèle de PKRAD), l’augmentation de la pression dans le tube et la réduction de la rigidité de la membrane agissent comme des moteurs biomécaniques de la formation de kystes. Ces résultats ont été discutés dans le cadre d’un nouveau modèle biomécanique pour la PKRAD, dans lequel la signalisation entre les cils et la membrane basale contrôle la forme des reins.
Développements thérapeutiques dans la PKRAD, Bertrand Knebelmann – Paris
Intervention complète : https://www.youtube.com/watch?v=2MrPTwlmHdA
Malgré de nombreux candidats, l’éventail des traitements reste pauvre depuis 15 ans. Le Tolvaptan est apparu il y a 8 ans et aucun traitement curatif n’a été approuvé depuis ; cependant, des pistes récentes suscitent de l’espoir. Le Tolvaptan peut retarder de 4 à 8 ans l’entrée en phase d’insuffisance rénale terminale, mais n’est pas le traitement adapté dans tous les cas : les recommandations ont été revisitées en 2022, en fonction par exemple du Débit de Filtration Glomérulaire et de la vitesse de progression.
Une étude récente est mentionnée, l’essai STAGED-PKD (Study To Assess Glucosylceramide synthase inhibitor Efficacy in ADPKD; NCT03523728). Les sphingolipides sont des lipides enrichis dans certains microdomaines de la membrane cellulaire, y compris dans les cils primaires qui sont des acteurs centraux de la PKRAD. Ils s’y accumulent en cas de PKRAD, ce qui mène à des dysfonctionnements de la signalisation ciliaire. Le traitement proposé vise à inhiber cette formation en ciblant la glucosylceramide synthase (GCS) à l’aide de l’inhibiteur Venglustat. La GCS catalyse la conversion de la céramide en glucosylcéramide, processus clé dans le métabolisme des sphingolipides. Le traitement par le Venglustat a donné de très bons résultats sur la réduction de la croissance des kystes dans des modèles de souris. L’étude clinique en cours vise à l’évaluation de la tolérance et de l’efficacité du Venglustat ; méthodologiquement, l’échantillon utilisé est enrichi pour inclure davantage de patients à risque de progression rapide de la maladie.
Le Tolvaptan reste à l’heure actuelle le traitement de référence, avec cependant des effets secondaires qui peuvent limiter sa tolérance. L’étude HYDRO-PROTECT (https://hal.science/hal-04504455/document ) vise à étudier l’effet d’un traitement simultané par hydrochlorothiazide afin de limiter l’élimination d’eau sous Tolvaptan. L’effet protecteur sur le rein et l’amélioration de la qualité de vie seront évalués, avec de premiers résultats encourageants concernant la réduction du volume urinaire.
Une autre piste récente a concerné les traitements par des analogies de la somatostatine, dont le lanréotide. Ces molécules activent des récepteurs cellulaires, avec comme conséquence la diminution des niveaux d’AMP cyclique qui est un second messager intracellulaire important dans la PKRAD. Malgré des résultats initiaux dans les modèles animaux, les essais cliniques (étude DIPAK 1) n’ont pas identifié de bénéfice en matière de préservation de la fonction rénale dans la population étudiée.
Les régulateurs post-transcriptionnels constituent une autre option prometteuse. Les micro-ARN sont de petits ARN non codants qui contrôlent l’expression des gènes après la transcription. Certains d’entre eux peuvent notamment influencer l’expression de gènes liés à la PKRAD. Le micro-ANR miR-17 est surexprimé dans les kystes rénaux, et sa suppression génétique ou son inhibition par un inhibiteur synthétique spécifique (oligonucléotide anti-miR-17) conduisent à une amélioration spectaculaire du phénotype kystique dans un modèle de souris. Un essai clinique de phase 1 est actuellement en cours pour tester une nouvelle génération d’anti-miR-17.
Plusieurs autres pistes thérapeutiques ont été proposées dernièrement et sont passées en revue, dont le régime alimentaire, l’axe protéase PAPP-A / facteur de croissance I analogue à l’insuline, la Metformine, et la Gliflozine (inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2), avec des essais en cours.
Avec l’ensemble des nouveaux traitements en cours d’évaluation, les perspectives apparaissent nettement plus prometteuses qu’il y a deux ans.
HNF1b: hétérogénéité clinique et mécanismes physiopathologiques, Stanislas Faguer – Toulouse
Intervention complète : https://www.youtube.com/watch?v=0La0umaGC8o
Le gène HNF-1β/TCF2 (Transcription Factor 2 /Hepatocyte Nuclear Factor-1β) est un gène central dans le développement rénal et pancréatique. Ses mutations ont à l’origine été associées à des cas de diabète, et depuis 20 ans au syndrome des kystes rénaux-diabète. Cette présentation réalise une description détaillée de l’expression de HNF-1β, de l’histologie associée et des mécanismes moléculaires et cellulaires en jeu.
PRISE EN CHARGE CLINIQUE DE LA PKRAD
Premières recommandations KDIGO dans la PKRAD: les points clés, Olivier Devuyst – Zurich
Les recommandations KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, https://kdigo.org/mission/ ) visent à standardiser au niveau mondial les nomenclatures et les protocoles pour le diagnostic et le traitement de maladies rénales, dont la PKRAD. La première conférence dédiée à la PKRAD a eu lieu à Edinbourg en 2014, et un travail constant est accompli afin d’identifier des lignes directrices. Des guides de recommandation sont publiés régulièrement (https://www.kidney-international.org/action/showPdf?pii=S0085-2538%2823%2900766-4). Le prochain guide, en cours de revue par la communauté, est à paraître début 2025.
Les rédacteurs de ces recommandations ont réalisé une synthèse très poussée à partir de plus de 10 000 publications, et de nombreuses discussions et conférences communes visant à déterminer les meilleures pratiques dans l’ensemble des champs liés à la maladie (entre autres diagnostic, nomenclature, contrôle de la douleur, hypertension et AVC, infections, traitements, dialyse, aspects des greffes spécifiques à la PKRAD).
Prise en charge des formes symptomatiques de polykystose hépatique, Pauline Houssel – Rennes
Intervention complète : https://www.youtube.com/watch?v=64naUUeTs3E
La majorité des patients atteints de PKRAD avec des kystes rénaux présente également des kystes hépatiques. Dans la plupart des cas, ces kystes hépatiques restent asymptomatiques. Des douleurs, par exemple liées à la compression veineuse hépatique, peuvent cependant survenir. L’évaluation se fait par un questionnaire de qualité de vie, et par imagerie hépatique et évaluation du volume du foie.
Différentes stratégies thérapeutiques sont abordées dans le cas d’un patient symptomatique : aspiration et sclérothérapie dans le cas de quelques kystes de grand volume, fenestration, hépatectomie partielle, transplantation hépatique.
Hypertension et néphroprotection dans la PKRAD, Dominique Guerrot – Rouen
Intervention complète : https://www.youtube.com/watch?v=2YXUx2AZvwo
L’hypertension est associée à la progression d’une maladie rénale chronique, et historiquement il a été rapporté que le système rénine-angiotensine-aldostérone était activé dans la PKRAD (système hormonal d’importance majeure, organisé autour du rein, qui permet notamment de préserver l’équilibre entre les ions sodium et l’eau). L’âge moyen de diagnostic de la PKRAD est de 35 ans, mais les pédiatres observent souvent une hypertension précoce chez les enfants atteints de la maladie. Enfin la mortalité cardiovasculaire est la première cause de décès chez les patients dialysés, et diminue avec le temps, l’hypertension étant le principal facteur modificateur. Ces observations illustrent l’importance de mieux comprendre et traiter les mécanismes hypertensifs dans la PKRAD.
Dans des travaux récents de l’équipe, il a été établi que les patients atteints de PKRAD présentaient des dysfonctions endothéliales précoces (dilatation moindre en fonction du flux passant dans les vaisseaux sanguins) ; cette altération de la mécanosensibilité du flux endothélial médiée par les polycystines contribue au développement de l’hypertension et des complications cardiovasculaires chez les patients.
Les essais HALT-PKD (https://repository.niddk.nih.gov/study/28) visent à évaluer l’influence de traitements antihypertenseurs sur la progression de la maladie kystique. D’autre part, dans le cadre des recommandations KDIGO, il importe d’évaluer quelle est la tension artérielle visée. Des traitements antihypertenseurs peuvent être prescrits, comme des bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone.
Table ronde sur la prise en charge clinique et les recommandations KDIGOs
Intervention complète : https://www.youtube.com/watch?v=CD-bV3buzEU
ACTUALITES RECHERCHE CLINIQUE
La cohorte Genkyst à 14 ans – qu’avons-nous appris ? Yannick Le Meur – Brest
Intervention complète : https://www.youtube.com/watch?v=P18ClvunBMk
Genkyst (https://www.girci-go.org/reseaux/reseau-genkyst/) est un réseau de Néphrologie du Grand Ouest centré sur la PKRAD, coordonné par le CHU de Brest, et bénéficiant de nombreuses et dynamiques collaborations internationales. La structuration et la pérennité ont fait l’objet d’efforts importants dans la construction de ce réseau. La cohorte Genkyst comprend des collections biologiques (sang, urine, tissus), initialement disparates, ainsi qu’une bibliothèque d’ADN. Le recrutement est toujours en cours même s’il est moins rapide. 6% des patients sont dialysés et 20% greffés. Les conditions de découverte de la maladie ont été : le diagnostic suite à une enquête familiale
(31,2%), la découverte fortuite (28%), puis de manière moins importante l’hypertension, la douleur, le sang dans les urines, les infections urinaires ou l’apparition de calculs rénaux. Au cours de la présentation, un portrait historique du projet est brossé, allant des connaissances que nous avions de la maladie en 2008 jusqu’à des projets récents (anévrismes et utilisation du Tolvaptan, étude de complications kystiques).
Prise en charge de la douleur chronique et place de la néphrectomie en pré-greffe dans la PKRAD, Niek Castlejin – Groningen
Intervention complète : https://www.youtube.com/watch?v=duzTHL7DX1U
60% des patients atteints de PKRAD ont des épisodes douloureux. La douleur peut être aigue ou chronique (c’est-à-dire durant plus de six semaines). La douleur aigue peut être causée par un saignement kystique, des calculs rénaux ou une infection urinaire. Des douleurs chroniques réfractaires peuvent être dues à la distension de la capsule autour du rein, ou à la compression des tissus environnants par un rein qui a grossi. A noter que le traitement par le Tolvaptan peut également réduire la douleur. Différentes stratégies complémentaires sont énumérées, de l’aspiration locale de kystes à la pose de blocs nerveux (anesthésie locale), et à la néphrectomie lors d’une transplantation afin de réduire la compression des tissus. Une approche multidisciplinaire reste essentielle pour le traitement de ces douleurs.
Embolisation post-greffe, Eva Jambon – Bordeaux
Intervention complète : https://www.youtube.com/watch?v=4R7-IR5bQ2k
Afin de réduire la douleur due à la compression des tissus, la néphrectomie lors d’une transplantation est une option fréquemment choisie. D’autres procédures existent cependant pour réduire le volume kystique, dont l’embolisation. Il s’agit d’une procédure de radiologie interventionnelle qui se fait sous sédation, avec une prise en charge antalgique spécifique après intervention. Après insertion d’un cathéter, une injection de produit embolisant est réalisée : micro-billes, colle spécifique ou micro-ressorts. Les résultats en terme de réduction de volume sont très satisfaisants, pour un taux de complication faible (5%). Cette procédure, proposée de manière variable selon les centres, devrait être gardée à l’esprit comme une très bonne option.
Place de l’IA dans l’évaluation pronostique de la PKRAD, Pierre-Henri Conze – Brest
Intervention complète : https://www.youtube.com/watch?v=19sj3swS3B8
Le projet a pour but la segmentation automatique de reins polykystiques par Intelligence Artificielle, c’est-à-dire la détection automatique des contours kystiques et rénaux à partir des images IRM. Le calcul automatique du volume rénal, puis la détection de détails plus fins, permettront de développer de nouveaux biomarqueurs, avec une potentielle intégration dans la prise de décisions thérapeutiques. Les technologies d’intelligence artificielle employées font appel à une combinaison de réseaux de neurones convolutifs de type U-Net, de réseaux antagonistes génératifs (algorithme d’apprentissage basé sur la compétition entre deux réseaux neuronaux) et de Transformers permettant une meilleure prise en compte de l’information contextuelle des images. Les développements concernent la segmentation de reins polykystiques, avec détermination du volume rénal, et au-delà du nombre de kystes et de leur distribution. Le logiciel développé est mis à disposition sur la plateforme github https://github.com/conze/SlicerPKDIA.
