Bonjour à tous, nous avons assisté le 16 mars 2019 au premier sommet européen des patients atteints de PKD à Bruxelles. PKD International et l’European ADPKD Forum (EAF) ont accueilli le premier sommet européen du patient ADPKD, qui a été couronné de succès, un événement unique destiné à promouvoir les soins centrés sur le patient en fournissant un forum interactif permettant aux patients et aux experts de débattre des soins et de la recherche.

Toute la manifestation et les contenus vidéos étaient en anglais. Nous avons le plaisir de vous proposer la 3ème traduction effectuée par Apolline et Annabel. Nous les remercions chaleureusement pour ce travail et leur implication qui nous permet de vous présenter ces vidéos avec une traduction en français.

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Breakout 3 : les kystes et douleurs hépatiques dans la PKD

Présentation

Intervenante : Natasha O’Brien (GB), patiente, a bénéficié d’une greffe hépatique il y a 4 mois

Lukas Bernts, médecin, de l’université de Radboud, Pays-Bas, fait une thèse sur la PLD

Ron Gansevoort, néphrologue, Pays-Bas

1er intervenant : Lukas Bernts                                                                                                                             

Problèmes engendrés par les kystes hépatiques et solutions.

Les kystes hépatiques sont très fréquents, 10 à 20% de la population en a au moins un et jusqu’à 90% des personnes atteintes de PKD ont des kystes hépatiques. Ils sont généralement asymptomatiques car de petite taille.

2’19

On parle de polykystose hépatique à partir de 10 kystes. On peut être atteintde polykystose rénale et hépatique (hépato-rénale)ou de polykystose hépatique et avoir des reins sains (l’ADPLD).

Il existe 3 types de complications liées aux kystes hépatiques

  1. Les kystes volumineux
  2. Un foie volumineux
  3. Les infections de kystes
  4. Les kystes volumineux

Le cas d’un gros kyste unique.  Ces kystes peuvent occasionner des douleurs, des sensations de lourdeur abdominale, ou une dyspnée quand ils appuient le diaphragme. Il existe deux solutions : la sclérothérapie, au cours de laquelle on perce le kyste, on le draine, puis on sclérose les kystes en les brûlant avec de l’éthanol, une étape importante sans laquelle le kyste va repousser.  La 2e solution est une intervention chirurgicale appelée fenestration par laparoscopie, au cours de laquelle le chirurgien procède à une résection du dôme saillant.

4’20

  1. Le problème du foie volumineux

Le volume d’un foie normal est  d’1,5 litre, un foie polykystique peut atteindre 10 à 15 litres.

Ce type de foie présente souvent de nombreux kystes de petites tailles qu’il est impossible de traiter au moyen des solutions que l’on a vues.  Voici quelques autres options.

On peut procéder à une résection hépatique (hépatectomie) qui consiste à enlever une partie du foie pour créer de l’espace. Comme autre solution, on dispose des analogues de la somatostatine, tel que le Lanréotide. On l’administre au patient au moyen d’une injection toutes les 4 semaines,  ce qui entraine une réduction du volume du foie de 5 à 10%. La dernière solution est la transplantation.

On a constaté au cours de différentes études que les contraceptifs oraux contenant des oestrogènes augmentaient le volume hépatique, de même que l’hormonothérapie substitutive. On conseille donc aux patients atteints de PLD d’éviter d’avoir recours à ces traitements. On conseille également aux filles de patientes atteinte de PLD qui n’ont pas encore été diagnostiquées d’éviter de recourir aux oestrogènes.

  1. Une autre complication : les infections

Des bactéries intestinales peuvent migrer vers le foie et occasionner des infections graves qui se traduisent par une forte fièvre et des douleurs abdominales. Si on soupçonne ce problème, il est important de consulter rapidement un médecin. C’est un problème difficile à traiter. En général, on prescrit des antibiotiques à prendre pendant 6 semaines, ce qui est une durée assez longue, mais si on interrompt le traitement, il y a un fort risque de récidive.

En ce qui concerne les kystes hépatiques, le traitement doit être adapté à chaque patient, en fonction du problème, des souhaits du patient, de l’aspect du foie… Il est donc préférable de voir pour cela un hépatologue. Nous sommes en train de créer un réseau européen de référence (ERN) pour les maladies rares du foie. Il comprend notamment une plateforme qui permet à un médecin de mettre en lignes votre dossier médical, afin de pouvoir en discuter avec des spécialistes à travers l’Europe et choisir le traitement  le mieux adapté.

2e intervenant : RON GANSEVOORT

La douleur dans la PKD

D’après mon expérience, c’est un symptôme très souvent négligé qui mérite qu’on lui accorde une plus grande attention.

60% des patients ressentent de la douleur, une douleur qui peut être aigue. Cette douleur peut être due à des infections, à des calculs ou à des saignements. La douleur peut être chronique, lorsqu’elle dure plus de 6 semaines. Elle est multifactorielle. Elle peut être liée à la polykystose ou non. Lorsqu’elle est liée à la maladie, c’est soit parce que les reins ou le foie sont volumineux et qu’il y a une distension de la capsule hépatique ou rénale, soit parce qu’il y à une compression des tissus adjacents.

Les douleurs chroniques sont difficiles à traiter. Il existe des traitements pharmacologiques et des traitements invasifs.

10’15

En cas de douleur aigue, causée par une rupture, une hémorragie ou une infection, le traitement symptomatique se fait au moyen d’antalgiques comme le paracétamol, ou d’un traitement antimicrobien en cas d’infection urinaire,  mais on peut également administrer un traitement de fond par Tolvaptan ou analogues de la somatostatine.

11’05 (graphique)

A l’heure actuelle, on prescrit le Tolvaptan pour préserver la fonction rénale, mais ce médicament a un effet collatéral sur la douleur.

Grâce au graphique, on voit que les accès de douleur aigue ont diminué de 30 à 40% chez les patients prenant du Tolvaptan. Quel que soit le degré de douleur, qu’elle nécessite du paracétamol, de la morphine ou une intervention chirurgicale, les épisodes douloureux ont diminué de 40 à 50%.

Il m’arrive dont de recourir à ce traitement pour traiter la douleur.

12’34 (Graphique)

Au cours de mes études de néphrologue, j’ai appris que les douleurs chroniques étaient causées par la polykystose rénale. Le graphique du haut indique le volume rénal total. On voit qu’il n’y a aucune corrélation entre le volume rénal et la douleur. En revanche, quand on compare le volume du foie aux manifestations de la douleur, on trouve une corrélation. Cette corrélation est encore plus grande lorsqu’on combine le volume du foie et celui des reins. J’ai donc appris à prendre en compte le volume du foie et des reins, et surtout la combinaison des deux.

13’44

Cette douleur pose un tel problème à ces patients, que nous avons ouvert une clinique de la douleur pour les patients atteints de PKD (« ADPKD pain clinic ») et nous y pratiquons une approche multidisciplinaire. Les patients y sont reçus par un néphrologue, un urologue et un spécialiste de la douleur au cours d’une même journée. On y fait les mesures habituelles : prise de sang, analyse d’urine sur 24h, on fait un scanner ou une IRM, mais aussi une scintigraphie rénale, pour comparer la fonction rénale du rein gauche et celle du rein droit. Munie de tous ces résultats, l’équipe se réunit pour discuter du cas. L’équipe comprend également un radiologue, un  urologue, un gastroentérologue et, si nécessaire, un chirurgien et un gynécologue.

14’47 (Diapo)

Nous discutons de la façon dont nous allons traiter la douleur.

Ce qu’il faut retenir de cette diapo, c’est que cette partie (il montre une partie du tableau) montre les traitements pharmacologiques,  et cette partie parle des traitements invasifs évoqués par mon collègue. Ce qu’on peut ajouter à ces traitements, c’est le recours aux blocs nerveux (« nerve block aides »).

15’50

La douleur peut être causée par une distension de la capsule hépatique ou rénale ou par une compression des tissus adjacents au foie et aux reins. Ce type de douleur suit un chemin particulier.

Pour déterminer le type de douleur, on peut faire une anesthésie locale, comme un dentiste, qui ne dure que quelques heures. Si la douleur est soulagée, on sait qu’elle est due à une distension de la capsule. Sinon, on passe par un autre chemin.

On voit sur cette diapo comment se fait l’intervention. Le patient est couché sur le ventre. On introduit une aiguille et on injecte l’anesthésiant.

60% des patients répondent favorablement au bloc coeliaque (« celiac block »).

17’53 diapo

Dans notre clinique, nous ne traitons que la douleur liée à la polykystose. Cette douleur doit être de longue durée, aigue, invalidante, nécessiter un recours à des opioïdes. C’est donc une douleur très importante.

18’11 diapo

60 patients prennent part actuellement à ce protocole. Il ne me reste que 5 minutes, passons aux résultats.

Au bout d’un an, 82% des patients ayant bénéficié d’un bloc coeliaque ( « celiac block ») ont vu leur douleur diminuer de façon durable. 64% d’entre eux ont cessé de recourir quotidiennement à des opioïdes.

19’

Ce qui est remarquable, c’est qu’en utilisant un anesthésique localchez des patients qui souffraient depuis des années, ne pouvaient plus travailler, pour un 1/3 d’entre eux, la douleur n’est plus jamais reparue.  Ca nous a beaucoup surpris et nous avons essayé de trouver une explication à cela. On pense que les nerfs ont été activés par un épisode douloureux aigu et sont restés activés, alors que la cause avait disparu. Grâce à l’anesthésie locale, on fait comme pour un ordinateur, une sorte de réinitialisation du nerf qui revient à son état normal.  Chez les 30% de patients sur qui cette  intervention a marché, très peu ont vu la douleur revenir, et dans ce cas, on a pu répéter l’opération.

19’51

Notre expérience a montré que cette technique était tellement efficace que l’on n’a presque plus besoin de recourir à l’aspiration et à la fenestration.

On en arrive à nos objectifs, à ce que nous pouvons promettre aux patients.

Qu’en 2025, plus aucun patient atteint de polykystose hépato-rénale ou de polyskystose hépatique ne souffrira de douleurs chronique invalidante. Pour atteindre cet objectif il faut mettre en place un réseau de centres spécialisés avec une approche multidisciplinaire de la douleur dans l’ADPKD.

Ensuite, concernant les foies volumineux, que plus aucun patient ne souffrira des conséquences d’un volume abdominal important. Aujourd’hui, les décisions de faire des fenestrations, des néphrectomies, des hépatectomies et des greffes sont très arbitraires. Or la communauté médicale doit parvenir à un consensus sur le moment où il est nécessaire d’intervenir pour réduire le volume du foie.

Voilà ce que je propose comme objectifs, au terme de ce workshop.

22’09 Natasha O’Brien

Avez-vous des questions  ?

22’27 Homme français.

J’ai une question pour Lucas Bernts.

Merci pour votre intervention et pour la qualité de votre travail.

Je voulais parler de la maladie de Caroli et des complications qu’elle peut occasionner, c’est-à-dire l’angiocholite qui peut se présenter comme des accès répétés de septicémie.  Nous avons procédé à deux greffes de foie suite à cela, à des angiocholites répétées. Je crois que cela mérite d’être plus connu, même si c’est très rare, par les patients et par les néphrologues.

Ma question concerne la durée du traitement dans le cas d’infection de kystes.  Nous préconisons nous aussi un traitement d’une durée de 6 semaines. Le risque d’une infection est qu’elle revienne., comme vous l’avez mentionné. Pensez-vous qu’il y a une corrélation (sans doute, mais je n’ai vu aucun travail là-dessus) entre la durée du traitement et le risque de récidive ? Nos études montrent qu’un traitement de longue durée réduit le risque de récidive, mais il n’y pas eu d’étude approfondie. Je pense qu’un traitement de longue durée est nécessaire. On utilise généralement  laciprofloxacine. Mais on a encore beaucoup de choses à apprendre sur ce type d’infection.

25’08 Homme 1 (Chercheur en sciences fondamentales)

Comme causes de la douleur, vous avez parlé de distension de la capsule, de la pression sur les tissus adjacents. Avez-vous déjà envisagé qu’il puisse s’agir d’une modification des neurones sensoriels ?

Avez-vous procédé à des tests sur d’autres types de douleurs telles que celles causées par la brûlure sur la peau ou  infligées mécaniquement, afin d’établir un phénotype de douleur allant au-delà de la douleur rénale?

26’13  Dr RON GANSEVOORT

Nous n’avons pas étudié cela, mais je connais ces patients et je n’ai pas l’impression qu’ils soient différents des autres. La plupart sont des femmes. On s’est demandé si la douleur était ressentie différemment chez les hommes et chez les femmes, mais on a constaté que les femmes avaient surtout des foies plus volumineux. Et c’est la taille qui cause la douleur. Le sexe du patient n’a rien à voir. Dans notre clinique, 80% des patients sont des femmes.

26’50 Homme 1

L’idée du bloc coeliaque («coeliac block »), c’est de bloquer la transmission par le nerf à la capsule rénale. Donc que vient faire le foie là-dedans ?

27’05 Ron Gansevoort

C’est à travers les autres organes abdominaux que le foie est impliqué. A défaut de succès avec le bloc coeliaque, nous descendons vers d’autres organes abdominaux.

Nous n’aimons pas faire ces « nerve blocks », parce que certaines parties de l’abdomen sont alors indolores, or la douleur peut être un symptôme important. C’est pourquoi  nous avons des critères de sélection très strictes concernant les patients.  Mais les résultats sont très satisfaisants, les patients sont contents et nous n’avons pas rencontré de problèmes majeurs. A tel point qu’on se demande s’il faut limiter cette intervention aux personnes chez qui la douleur est telle qu’ils sont dans l’incapacité de travailler et qu’il leur faut des doses quotidiennes d’opiacées. Lorsqu’un patient dit qu’il a des douleurs aigues, mais que son seuil de tolérance est élevé et qu’il n’a pas besoin de morphine, on se dit qu’il pourrait aussi bénéficier du « nerve block ».

28’25 Homme 1

Vous avez évoqué la dénervation rénale .

Réponse de Ron

C’est le 3e bloc nerveux (« 3rd nerve block »). Quand les deux premiers blocs nerveux ne fonctionnent pas, on passe au 3e. C’est la dénervation rénale. On introduit un cathéter dans le rein, on brûle l’intérieur de l’artère en spirale, et les nerfs qui entourent l’artère rénale sont alors sectionnés. C’est ce qu’on fait en dernier recours, dans les cas les plus difficiles, et c’est aussi la technique la moins efficace. La dénervation ne permet pas de traiter l’hypertension et elle n’est plus remboursée. Cette technique fait partie de notre protocole thérapeutique et elle a fonctionné sur la moitié des patients , mais elle doit être réalisée à nos frais. On pourrait aussi demander à l’EAF, par exemple, d’exiger des compagnies d’assurance qu’elles remboursent cette intervention chez ces patients. Une organisation européenne aura plus de poids sur les compagnies d’assurance.

30’10

Est-ce qu’une ligne directrice fondée sur un consensus ou sur des preuves renforcerait cette demande par rapport aux compagnies d’assurance ? Je suppose que oui. Et deuxièmement, compte-tenu de la corrélation entre le foie, les kystes rénaux et la douleur, quelle sera la plateforme utilisée pour créer cette ligne directrice consensuelle ? Pour réduire l’écart entre les deux spécialistes afin qu’ils travaillent ensemble sur celle-ci ? Est-ce qu’il en existe une ? Est-ce qu’il devrait en exister une ?

30’54 Ron

Dans l’idéal, elle serait multidisciplinaire, mais il n’y a pas de groupe de travail multidisciplinaire. L’EAF (European ADPKD Forum) pourrait mettre en place ce genre de choses, mais au sein de la communauté de néphrologues, Kdigo est selon moi le candidat le plus évident pour créer cette ligne directrice. Mais j’ai maintenant des retours selon lesquels Kdigo a changé sa façon de travailler. Et que Kdigo ne veut fournir des conseils uniquement basés sur des preuves médicales solides. Le Tolvaptan va probablement faire partie des recommandations de Kdigo, mais rien d’autre ne pourra avoir le même statut.

Donc personnellement j’étais favorable à l’organisation de réunions de Kdigo centrées sur l’ADPKD, surtout pour la communauté des néphrologues, mais je n’en suis plus aussi sûr, car on finirait par avoir un manque de preuves sur à peu près toutes les questions cliniques.Ce serait désastreux pour ce champ de recherche et il vaudrait mieux qu’on aille voir les associations d’hépatologues et de néphrologues, au lieu de créer une telle ligne directrice.

32’24 Intervenant

Je pense que c’est un bon argument. Je n’ai rien à ajouter.

J’ai deux questions. La première :  En matière d’innovations rénales, existe-t-il des données sur les essais thérapeutiques concernant la douleur qui ont été publiées ? Je sais qu’une étude clinique était prévue en Chine.

2e question : Où en êtes-vous de l’utilisation des analogues de la somatostatine dans le cadre de la PLD (polykystose hépatique) dans vos pays, du point de vue des résultats, du remboursement du traitement, etc ?

33’13 Lucas Bernts

Nous avons beaucoup de données provenant d’essais cliniquesmontrant l’efficacité des analogues de la somatostatine. lls peuvent faire diminuer le volume du foie ou du moins le stabiliser. Aujourd’hui, les patients avec des foies volumineux symptomatiquesse voient proposer ce traitement dans notre hôpital. Nous faisons un scanner de référence pour mesure le foie, puis nous l’administrons pendant 1 an et demi, puis nous faisons un nouveau scan pour voir les effets, car ils sont très variables. Puis, en fonction de l’évolution des symptômes et du volume, nous décidons de continuer ou pas. Il n’y a pas de directive, donc je crois que c’est variable, d’un hôpital à l’autre.

34’12

Certains  patients répondent très bien au traitement avec une réduction importante du volume hépatique et des symptômes. Il y a en revanche des effets secondaires qui, là encore, sont très variables. Certains patients souffrent de diarrhées sévères qui nous obligent à interrompre le traitement. D’autres n’ont rien et pour eux, c’est une bonne option, moins invasive que la chirurgie.

34’52 Ron

Vous avez aussi évoqué la question du remboursement.  C’est un problème, car c’est un traitement assez onéreux. Le Tolvaptan coute dans les 20 000 euros par an. Au Pays-Bas on a la chance qu’il soit toujours prescrit « off label » (sans autorisation).  Mais à certaines conditions seulement. Il doit y avoir un consensus avec la communauté médicale, et une concertation de l’équipe médicale. Le Lanréotide peut être prescrit « off label » sans problème. Je peux le prescrire sans crainte à un patient. C’est le cas aux Pays-Bas, mais je ne sais pas comment ça se passe en Belgique ou au Royaume-Uni, par exemple.

35’40 Homme

Au Royaume-Uni, c’est au cas par cas. Il faut faire une demande pour chaque patient.

35’50 Ron

Vous, vous faites une demande, nous, on se contente de prescrire. Puis on attend qu’un accident se produise (rires) et, la plupart du temps, il n’y a pas d’accident.  Nous travaillons ensemble, et au cours des deux dernières années, il n’est arrivé que 2 ou 3 fois que des assurances posent des questions. Nous leur avons expliqué et ça s’est bien passé. Ca représente beaucoup d’argent et quand on demande à l’avance si on peut prescrire un médicament qui coute 20 000 euros, on a de très fortes chances d’essuyer un refus. C’est pour ça qu’on ne demande pas d’autorisation.

36’30 Anglais

Nous, on ne peut pas faire ça. Hélas. Ma 2e question, c’est que les hépatologues avec lesquels je travaille ne croient pas à l’efficacité du Lanréotide. Donc c’est difficile d’obtenir une prescription. Ils me renvoient les patients que je leur adresse en disant : « Ca ne marche pas, on refuse d’en prescrire. » C’est un manque d’expérience. Et moi, je ne peux pas le prescrire pour une complication hépatique.

37’10 Ron

Il existe actuellement de nombreux essais cliniques à petite échelle et à court terme, mais nous allons publier ensemble les résultats d’une étude de grande envergure surla polykystose hépatique. Elle portera sur environ 150 patients avec des foies volumineux et sur les effets du Lanreotide sur le volume hépatique au bout de deux ans et demi de traitement.  Et j’espère que nous convaincrons nos collègues hépatologues de prescrire ce traitement.

Il sera publié très prochainement dans la revue Gastroentérology.

37’45 Femme

En référence à cette question de l’obtention d’un quelconque consensus entre la néphrologie et l’hépatologie, Kdigo va prendre beaucoup de temps parce qu’ils sont en train de changer le processus, etc. Mais nous avons une opportunité avec les deux réseaux de référence européens. Donc on pourrait soumettre une proposition pour établir un certain consensus entre ces deux ERN, les rassembler pour en discuter, parce qu’ils peuvent publier des déclarations, des recommandations, les meilleurs pratiques… Un nouveau modèle a été développé pour faciliter l’implication du patient.

38’33 Ron

J’aime bien cette idée, Tess, mais il y a le « European Renal Best Practice Guideline Committee ». Et ils estiment que tout devrait passer par eux et ils sont assez stricts sur ce qu’ils pensent être la médecine fondée sur les faits (Evidence Based Medicine). C’est pour ça que j’ai quelques réticences. S’il était possible de passer par deux réseaux de référence, très bien. Ca pourrait être une bonne option.

39’11 Homme français (Yves)

Au sujet de la prescription des analogues de la somatostatine, êtes-vous d’accord que ce traitement ne devrait pas être prescrit trop tard, à des patients avec un foie trop volumineux, car le meilleur résultat qu’on puisse espérer est une réduction de 10 à 15% du volume du foie, et une stabilisation. Mais ça ne sert à rien si on attend trop. La meilleure indication c’est un foie « massif » devenu symptomatique.

39’57 Ron

Oui, avant qu’ils ne deviennent symptomatiques et chez de jeunes patients dont le foie grossit déjà. Ce sont les meilleurs candidats. Mais on a constaté qu’au moment de la ménopause, le foie cesse de grossir et parfois, rétrécit. Donc on prescrit le Lanréotide jusqu’à la ménopause, puis on fait des IRM séquentielles pour s’assurer qu’il cesse de grossir. Après la ménopause, chez plusieurs femmes,  le foie a rétréci. Dans quelques cas, il y a un léger effet rebond quand on arrête le Lanréotide, mais le foie cesse de grossir.  Quand on aura réussi à  retarder le moment où les femmes développent des pathologies liés à un important volume abdominal et ont besoin d’une greffe, ce sera un énorme pas en avant. Nous avons greffé des femmes de 55 ans environ dont le foie aurait cessé de grossir ou diminué de volume, mais nous ne savions pas à l’époque. Il me semble que vous avez énormément de données concernant l’utilisation des analogues de la somatostatine.

41’33 Femme

J’ai eu une greffe de foie, mais je n’ai pas encore 50 ans.

Ron

Nous faisons des essais cliniques sur les anti-oestrogènes, actuellement.

41’55 Femme

On va conclure. Revenons aux objectifs proposés par Ron. Avez-vous des remarques ?

D’ici 2025, nous souhaitons supprimer toute douleur invalidante chez  les personnes atteintes de ADPKD ou de PLD. Nous souhaitons éliminer les pathologies liées à un important volume abdominal. Etes-vous d’accord avec ça ?

Pour ma part, je pense qu’une approche pluridisciplinaire m’aurait été très utile. J’ai dû insister auprès de mon néphrologue pour qu’il m’adresse à un hépatologue qui m’a directement prescrit une greffe. Je n’ai eu aucune information sur des traitements possibles. Peut-être que mon foie était trop gros de toute façon,  il faisait 8 kg. Donc mon souhait serait que les médecins travaillent davantage ensemble et qu’on soit pris en charge le plus tôt possible.

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