La polykystose rénale est une maladie autosomique dominante dont la sévérité est extrêmement variable, parfois au sein d’une même famille. Cette maladie est provoquée par la mutation du gène codant pour la polycystine 1 ou 2. Les polycystines sont des protéines qui forment un complexe moléculaire sensible à la circulation du sang sur la paroi interne des vaisseaux sanguins et sensible au cheminement de l’urine dans les tubules rénaux. Le mauvais fonctionnement de ce complexe moléculaire est responsable de l’apparition d’une hypertension artérielle et du développement des kystes rénaux. Les essais thérapeutiques au cours des cinq dernières années ont consisté à évaluer des médicaments pour ralentir la croissance des kystes et le développement de l’insuffisance rénale.
En effet, le développement des kystes rénaux expose à un risque d’insuffisance rénale. Le volume des reins est proportionnel à la taille des kystes. Lorsque le volume rénal est faiblement augmenté, il n’y a généralement pas d’insuffisance rénale. En revanche, lorsque le volume rénal est supérieur à 10 fois le volume rénal normal, l’insuffisance rénale apparaît par destruction des éléments fonctionnels rénaux. La présence de kystes sans insuffisance rénale définit la phase précoce de la maladie et la présence de kystes ainsi que d’une insuffisance rénale définissent la phase évoluée de la maladie. L’hypertension, quant à elle, apparaît très tôt, bien avant que la présence de kystes ne permette le diagnostic de la maladie.
La formation des kystes rénaux nécessite une augmentation de la prolifération cellulaire et de la production de fluide dont la nature dépend de l’organe atteint, les reins ou le foie. Ces processus cellulaires sont contrôlés par de nombreuses molécules dont les signaux peuvent être modifiés pour ralentir la croissance des kystes et la progression de l’insuffisance rénale. Lorsque les voies de signalisation sont suffisamment bien connues grâce à l’expérimentation cellulaire et animale, des traitements ciblés peuvent être administrés à des personnes volontaires et atteintes de polykystose pour en mesurer les effets thérapeutiques.
Il se trouve que l’hypertension artérielle des personnes atteintes de polykystose dépend d’un système hormonal, le système rénine-angiotensine, connu pour favoriser l’angiogenèse, c’est à dire la production de vaisseaux sanguins dont les kystes rénaux ont également besoin pour grossir. Les médicaments inhibant le système rénine-angiotensine sont les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) de l’angiotensine et les antagonistes des récepteurs de type 1 de l’angiotensine 2 (ARA2). Ils protègent le cœur des personnes atteintes de polykystose contre les effets néfastes de l’hypertension artérielle. Il était logique de chercher à savoir si l’inhibition du système rénine-angiotensine ralentissait la croissance des kystes et/ou la progression de l’insuffisance rénale. En 2014, les essais thérapeutiques utilisant ces médicaments ont révélé qu’ils ralentissent effectivement la croissance des kystes à la phase précoce de la maladie. Par contre, ils ne se sont pas capables de ralentir la progression de l’insuffisance rénale, ni à la phase précoce, ni à la phase évoluée de la maladie. Les inhibiteurs de mTOR diminuent la prolifération cellulaire. En 2010, il a été démontré que leur administration chez l’homme ne permettait pas de ralentir la croissance des kystes ni de ralentir la progression de l’insuffisance rénale, que ce soit chez des personnes atteintes de polykystose en phase précoce ou évoluée de la maladie. Le tolvaptan est un inhibiteur de la réabsorption rénale d’eau. Ce médicament permet de ralentir la croissance des kystes et la vitesse de progression de l’insuffisance rénale. L’essai thérapeutique publié en 2012 a duré 3 ans et a mobilisé 1500 personnes volontaires et atteintes de polykystose, essentiellement en phase précoce. L’effet du tolvaptan n’est par conséquent pas précisément connu à la phase tardive de la maladie. D’autres essais thérapeutiques sont actuellement en cours avec d’autres molécules, notamment le lanréotide, qui bloque la prolifération cellulaire et la production de fluide dans les reins et le foie.
Aujourd’hui, on dispose d’outils pour distinguer les personnes le plus à risque d’insuffisance rénale parmi celles qui sont atteintes de polykystose. En effet, un volume rénal élevé à un jeune âge ou une mutation tronquante du gène codant pour la polycystine 1 prédisent une maladie rénale plus sévère. De même, l’accélération de la perte de fonction rénale chez une personne donnée permet d’anticiper une augmentation du risque d’insuffisance rénale dans les années à venir. Cette connaissance permet de ne faire participer aux essais thérapeutiques que les personnes le plus à même de bénéficier des nouveaux traitements. Elle permet aussi de ne pas exposer des personnes à faible risque rénal à des effets secondaires médicamenteux au cours des essais thérapeutiques.
En conclusion, le blocage du système rénine-angiotensine et le parfait contrôle tensionnel garantissent la longévité de toutes les personnes atteintes de polykystose en les protégeant des accidents cardiaque et cérébraux graves. Le risque d’insuffisance rénale des personnes atteintes de polykystose est plus précisément mesurable, et la croissance des kystes ainsi que la progression de l’insuffisance rénale peuvent être ralenties par le tolvaptan chez des personnes atteintes de polykystose en phase précoce.
Dr Guillaume Favre
Nice, 23 février 2016
