organisée par ITMO Circulation Métabolisme Nutrition, AVIESAN
Académie nationale de Médecine, Paris
8 mars 2012
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Rencontre modérée par Pierre RONCO (Fondation du Rein) et Renato MONTEIRO (ITMO)

Programme :
9 h 15 : Accueil par André-Laurent PARODI, Président de l’Académie de médecine.
Introduction : par Michel GODIN, Président de la Fondation du Rein
9 h 30 : L’Attribution des greffons rénaux, par Marie-Alice MACHER, Service Néphrologie pédiatrique, Hôpital Robert-Debré, Paris
10 h : Que deviennent les donneurs vivants ? par Christophe LEGENDRE, Chef du Service Néphrologie Transplantation adultes, Hôpital Necker, Paris
10 h 50 : La tolérance immunologique aux greffons, par Sophie BROUARD, Inserm U 1064, Centre de recherche en transplantation et immunologie, Nantes
11 h 20 : Nouveaux aspects thérapeutiques autour de l’immunosuppression, par Emmanuelle MORELON, Service Néphrologie, Transplantation et immunologie clinique, Hôpital Edouard-Herriot et Inserm U 851 Immunité, Infection, vaccination, Lyon
11 h 50 : Discussion générale
12 h 15-12 h 30 : Conclusion, par Christian BOITARD, directeur de l’ITMO Circulation métabolisme nutrition
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« Donner, recevoir, un rein pour la vie » tel est le thème de la Journée mondiale du rein 2012 consacrée à la transplantation rénale. L’objectif de la rencontre annuelle entre chercheurs et représentants des associations de patients est de faire un point sur les connaissances actuelles et les principaux axes de recherche. En France, le rein tient la première place des organes greffés, avec plus de 2892 actes en 2010, soit 61 % des greffes réalisés. Outre la promotion du don d’organes face à la pénurie, la transplantation pose des questions à la fois éthiques, scientifiques et de santé publique. La France qui mobilise de nombreuses équipes dans des domaines de recherches multidisciplinaires joue un rôle majeur dans les avancées de la transplantation. « Cette mobilisation est à la mesure des défis scientifiques qu’impose la recherche d’une meilleure tolérance immunitaire au greffon par des traitements moins toxiques et un maintien du greffon à plus long terme.
La mobilisation des associations de malades est également essentielle. Celles-ci ont la rude tâche de sensibiliser et d’informer non seulement les donneurs mais aussi les malades concernés. » (Renato MONTEIRO, ITMO Circulation, Métabolisme Nutrition, Aviesan).

Accueillant les Associations de malades, Mr André-Laurent PARODI, dit combien l’Académie nationale de médecine, qu’il préside, est attachée aux valeurs d’humanisme médical : votre présence ici est l’illustration parfaite de cette volonté d’ouverture et de contacts. Ce type de manifestation qui met en partenariat patients soignants chercheurs, est important pour le développement de la recherche. Œuvrant à valoriser les rencontres humaines, nous sommes heureux de vous accueillir.
Michel GODIN, Pt de la Fondation du Rein ouvre cette session 2012 organisée en partage grâce à Aviesan¹ . Cette Journée, occasion de partager et de mieux transférer nos connaissances, est un moment fort de l’année. La recherche en ces domaines de transplantation est faite pour les patients et non pour le plaisir personnel de chercher. Chaque année, la Fondation décerne le Prix de la Journée mondiale du rein qui récompense des travaux innovants en néphrologie, auquel s’ajoute cette année le Prix Don de Soi-Don de Vie.

L’attribution des greffons rénaux constitue pour le Dr Marie-Alice MACHER la plus belle et émouvante activité qui soit mais aussi la plus éprouvante. La contrepartie d’un choix, c’est le succès des greffes qui en font la preuve en termes de survie et de qualité de vie.
En 2011, se sont pratiquées 4946 greffes dont 2975 concernent le rein, soit 60 % des greffes totales. Donner deux reins c’est traiter deux malades.
La survie des insuffisants rénaux traités en dialyse est inférieure à celle des malades greffés.
Il y a une forte progression des candidats à la greffe (7616 inscrits dont 4043 nouveaux en 2010) par rapport au nombre de greffes réalisées et de greffons disponibles. Il y avait un greffon pour quatre candidats en 2011.
                Progression de +71 % d’IR dans les dix dernières années, avec +112.000 patients en 2012.
               +55 % de greffons (depuis dix ans 1 greffon pour 4 candidats à la greffe).
Origine des greffons : donneurs décédés = 90 %
                                       donneurs vivants = 10 % (en augmentation depuis dix ans).
La France se classe parmi les pays où il y le moins de donneurs vivants. Aux Pays Bas le chiffre atteint 54,6 %, en Suède 45, 4 %, en Grande-Bretagne 37,7 % avant les Etats-Unis et le Canada.
Il y a augmentation du nombre des receveurs âgés (+ de 60 ans)
ainsi que de donneurs âgés = 11 % en 2000, 38 % en 2011 dont 28 % avaient + de 65 ans.

C’est une bonne chose mais il y a moins de greffons dit « optimum » lorsqu’un 1/4 des donneurs a dépassé 60 ans pour plus de 8000 patients en attente.

CRITERES D’ATTRIBUTION
Attribuer les greffons est difficile dans notre pays. Les difficultés sont multiples. Quels sont les critères d’attribution ?
Depuis 1994, la première loi de bioéthique en confie le choix à un établissement public de santé, sous contrôle de l’Agence de Biomédecine (Règles fixées par arrêté ministériel, JO.)
Le préambule stipule que l’organe est une ressource inestimable, rare. Un principe d’équité, une éthique médicale président à ces décisions. Il doit y avoir équilibre entre une répartition la plus équitable possible compte tenu des contraintes techniques inhérentes à l’urgence du prélèvement et du transport pour l’utilisation optimale du greffon. En vue de l’amélioration constante des soins et des droits, la loi prévoit une évolution permanente de ces règles.

1er règle : le candidat doit être inscrit sur la liste d’attente. Les patients opérables en IR terminale doivent être inscrits auprès d’une des 45 équipes de transplantations rénales (habilitées à préparer le donneur et le receveur, à effectuer la greffe et à suivre le greffé) suivant l’organisation territoriale de l’Agence de Biomédecine pour la France et l’Outremer.
Le maillage est serré afin d’attribuer au plus vite l’organe au meilleur receveur :
* Le premier greffon attribué de droit à l’équipe qui l’a prélevé est destiné à une attribution locale, selon le principe de la «sanctuarisation du greffon » (loi de janvier 2007) en fonction du score local.
* L’attribution du second rein est régionale selon un score régional (janvier 2004-2005).
* En troisième lieu, si le rein n’a pas trouvé son receveur, l’attribution sera nationale selon le score national.

Une classification par score mise en place région par région entre 2004/2007 remplace l’attribution uniquement à HLA et aux critères de compatibilité. On multiplie les critères de choix en les faisant intervenir simultanément avec les critères d’équité et d’efficacité.
L’ordinateur compte les points préalablement paramétrés. Le maximum étant 450 points cumulés en dix ans :


A l’heure H. le greffon est proposé au donneur cumulant le plus de points.

PRIORITES
Des priorités ont été définies pour certains malades. Elles sont nécessaires pour un accès aussi urgent que la greffe.
– La priorité essentielle est la menace vitale (d’un patient qui ne peut pas être dialysé). En ce cas, le premier greffon compatible prélevé lui sera donné.
– Les enfants. Au vu des effets délétères de la dialyse et des traitements sur la croissance des enfants. Ils représentent 3,4 % de la liste d’attente. Avec le greffon d’un donneur jeune, l’espérance de vie augmente. L’âge qui était de -16 ans à été élargi à –18 ans (en 2008). L’urgence pédiatrique est une priorité nationale avec score (depuis 2010).
– Priorité régionale : donneurs de 18 à 30 ans restreinte à un des deux reins depuis 2007.
Autres priorités :
– immunitaire : développement d’anticorps, groupes HLA, antigènes (transfusion, grossesse, greffés immunisés) → pour certains receveurs exclus.
* Deux nouveaux outils : le taux de greffons incompatibles (TGI) est calculé chaque nuit pour chaque receveur à partir du nombre de donneurs prélevés d’au moins un organe dans les cinq dernières années. Un isogroupe est ainsi établi, au niveau national, sans antigène interdit, sans exigence de compatibilité : il y a priorité nationale si le taux de greffons non compatibles est < à 85 %.
– multigreffe, besoin de deux organes foie-rein, cœur-rein, etc pour un seul patient.
– greffe simultanée des deux reins :
Sélection des donneurs : + 65 ans
fonction rénale diminuée (30 ml/mn, clairance <60 ml/mn)
antécédents HTA, diabète, défaut vasculaire
→ pour des receveurs très âgés ≤ 80, 85 ans.
– possibilité d’une demande spécifique pour un patient. Demande soumise à 3 experts qui l’accordent à l’unanimité.
– sur 2e greffon, priorité nationale, gravité intégrale.


45 % attribution locale
29 % - régionale
2 % - nationale
22 % priorités : superurgence 2 %
                            pédiatrie 11 %
                            immunisé 66 %
                            greffe combinée

SURVEILLANCE DES RESULTATS
- Taux d’accès
- Durée d’attente
- Durée de la greffe
L’ensemble des patients est classé par catégories : âge, groupe sanguin / HLA.
Modification constante des règles : par la simulation informatisée de règles nouvelles, d’autres paramétrages avec les mêmes donneurs, pour les mêmes candidats. L’Agence de biomédecine prend seule la décision des modifications.

Bilan de score < 75 % des attributions
= équité, homogénéité des greffes, attribution du greffon à un patient et non à une équipe.
= appariement en âge.

DIFFICULTES
Les difficultés sont disparates selon les régions :
- l’activité des prélèvements est variable
- l’inscription des candidats à la greffe varie (écarts chiffrés)
- variation importante des durées d’attente
Améliorations à apporter dans l’équité, l’efficacité, la faisabilité (équipes et services en place, nombre de néphrologues), amélioration dans la santé et la qualité de vie. Les processus sont complexes, et des comparaisons montrent des contradictions et des critères mixtes.
Un progrès dans les dernières années à été d’envisager le greffon en vue d’un patient et non plus d’une équipe.

Orientations : → Aller vers des règles simplifiées, unifiées sur tout le territoire.
                         → Augmenter le nombre de greffons pour couvrir la demande.

QUESTIONS * Questions du blog (réf.).
Q.- Bernard Rousseau (revue Rein & médecine) : sur les régions et des agences ou biomédecine ou secteurs de greffes en région.
RE : Il n’y a qu’une seule Agence de Biomédecine, nationale
4 Territoires subdivisés en deux
7 Régions
Le débat se fait au niveau national.

Q.- Lucien Lelièvre, Fondation Centaure : sur le problème de la pénurie d’organes accrue. La vie du greffon a-t-elle un impact sur cette pénurie ?
RE : On tend à faire augmenter la durée de vie du greffon. Des travaux prospectifs sont en cours sur l’incidence des greffons plus âgés (donc plus fragiles) : il y a un projet d’allonger la vie de ces greffons en les perfusant par des liquides de maintenance.

Q. - Combien a-t-on gagné de greffons par la prolongation de la survie rénale ?
RE : Celle-ci a progressée de dix ans, la survie du greffon a augmentée de 10 à 15 % ces dernières années.
Une vraie question demeure : les chances d’être greffé ne sont pas équivalentes selon les hôpitaux. Les régions ne fonctionnent pas toutes de la même manière. La greffe qui était historiquement très régionalisée, l’est de moins en moins. Il n’y a pas égalité sur le plan de la santé : l’Ouest compte moins d’IR, mais plus d’AVC. Dans des régions il y a plus de dialysés, d’autres plus de greffés, avec des équipes sont plus actives.
Le premier point est d’être inscrit sur la liste d’attente. Or il y a sous inscription dans certaines régions. Ailleurs il y a plus d’inscrits, plus jeunes. La durée la plus longue est de 10 à 19 mois en moyenne.
Il y a un taux d’IR record dans les DOM TOM.
En IDF les inscrits sont nombreux pour un taux de prélèvement moins important par rapport à la population totale.

Q. - Peut-on choisir le lieu où l’on s’inscrit ?
RE : Oui. Mais le voyage en cas de greffe n’est pas pris en charge par la Sécurité Sociale (comme c’est le cas pour l’hôpital de proximité). Donc en principe oui, en pratique ce n’est pas si simple.

Que deviennent les donneurs vivants ?      « Ils vont bien merci ! » répond le Dr. Christophe LEGENDRE.
Le recours au donneur d’un rein vivant est à développer pour pallier la pénurie.
Noël 1952² , un jeune couvreur tombé d’un toit est hospitalisé à l’hôpital Necker, dans le service du Pr Jean Hamburger. Pour le sauver, sa mère lui donne un rein. Et l’on tente la première greffe rénale. Le jeune homme survit et tout se déroule bien pendant trois semaines. Puis le rejet survient (ce phénomène n’est pas connu) et le patient greffé meurt d’urémie.
Sa mère, elle, vécut une vie paisible jusqu’en 1992 dépassant 85 ans.
La deuxième tentative eut lieu avec succès sur des jumeaux hétérozygotes, le 1 octobre 1959. Le receveur, fumeur invétéré, est mort d’un cancer de la vessie à 63 ans en 1985. Son frère est mort à 65 ans, en 1987.

Le champion du monde de la greffe par donneur vivant par million d’habitants est la Norvège. La transplantation y est LE traitement de IRC. Les donneurs décédés n’y étant pas nombreux, ce petit pays recourt aux donneurs vivants, parents, proches.
La France se classe parmi les dix premiers (au 5e rang pour les donneurs décédés).
Nous avons suivi l’évolution sur 14 années en France. Les donneurs décédés sont beaucoup plus nombreux que les donneurs vivants (un peu plus de 10 % en 2012). Le processus de greffe est difficile en France pour un donneur vivant. Il exige un encadrement légal, le passage devant un juge, la décision du corps médical...
Certains donneurs ne peuvent effectuer leur don. Sont ainsi récusés : diverses pathologies et antécédences, DSA, DFG, insuffisances, témoins de Jéhovah, anomalies de la coagulation ... Enfin il y a les rétractations, un autre donneur (décédé), décès du receveur, IDM
Ainsi sur 209 transplantations effectuées, il y eut 68 % donneurs vivants refusés, 18 % acceptées.

La durée d’hospitalisation du donneur est de 6 jours (maximum : 42 j. ; minimum : 2 j).
31 % ont connu des complications (au moins une)
18 % douleurs
16 % complications générales (2, 3)
3 % complications sévères (nécessitant traitement, réanimation ou réhospitalisation)
0,03 % mortalité

Aux Etats Unis, on a tenté d’étudier la survie des donneurs, qu’il a fallu au préalable retrouver plusieurs décennies après le prélèvement (40 ans depuis les premiers dons).
On ne constate pas de surmortalité : sur 80.000 donneurs témoins, la mortalité est légèrement plus faible / à la population générale.
La survie de la fonction rénale montre une perte de 30 % pendant la première année. Puis il y a récupération par une suppléance naturelle (20 %) et augmentation de 25 % de la fonction rénale pour le rein restant. La récupération de la fonction rénale varie entre 38 % à 51 % après 5 ans. 65 % pour le champion de la récupération.
Aux Etats-Unis, l’étude du débit de la filtration glomérulaire montre une amélioration continue chez le donneur.

12 ans après le don : 85 donneurs ont une fonction rénale normale
32 HTA
14 protéinurie

Pour étudier chez nous le devenir à très long terme des donneurs, il a fallu procéder à une enquête dans les archives de l’AP :
Sur 398 donneurs entre 1952 / 2007
310 ont été retrouvés (44 décédés)
246 donneurs vivants ont été contactés : 8 réponses Non à l’enquête       205 - Oui
                 regrets (parfois) = 6
                 regrets (jamais) = 119
– 67 dons supérieurs à 30 ans.
âge actuel ~ 72 ans. 61 % de femmes
temps après le don ~ 39 ans
créatinine : peu - protéinurie : peu – diabète 7 % - HTA 36 %
pop. gén. 65-74 a ♀ = 65 % ♂ = 70 %

Des erreurs ont pu être commises. Une donneuse ayant donné un rein à sa sœur malade a développé la même néphropathie. Elle a eu 3 enfants : deux souffrent d’hématuries, le 3e d’IRT. Sa maladie rénale n’avait pas été diagnostiquée à l’époque.
Des incertitudes proviennent de la mesure de la fonction rénale et des comparaisons. La mesure DPG recommandée (- 80 ml/mn) doit être écartée. L’enquêteur doit rapporter les chiffres à la surface corporelle (IMC), considérer les changements de techniques de référence). Il faut rester prudent dans les conclusions.
Les techniques utilisées diffèrent (avec les Etats-Unis) ; les critères sont variables d’un établissement à l’autre.
L’âge, le surpoids, le sexe féminin sont des facteurs de risque.
Les donneurs marginaux (gros obèses, femmes âgées, fumeurs...)
Le don est-il possible pour ces personnes-là (dits donneurs « à critères élargis ») ? Avec l’HTA, l’obésité, la microhématurie, l’intolérance HC, les minorités ethniques les risques sont augmentés : il n’y a aucune certitude pour la survie à long terme.
Il est difficile en l’absence de preuve d’évaluer les risques médicaux chez les donneurs. Les études sont rétrospectives (perdus de vue, manque de statistiques, groupe témoin non stable, peu de données, changements dans les mesures et les techniques de mesure ...).
Les données sont très rassurantes à long terme pour les donneurs de la 1e catégorie. Avec suivi néphrologique pour la 2nde, présentant des problèmes néphrologiques ne relevant pas d’une maladie rénale ordinaire : que représente cette entité qui a une moins bonne fonction rénale sans être IR ?

Pourquoi y a-t-il si peu de greffe avec donneur vivant en France ?
Par inertie : nous sommes habitués au donneur décédé. La proposition est rarement faite durant le long parcours de l’IRC. L’Agence de biomédecine y a été longtemps peu favorable.
Mais aujourd’hui il y a pénurie. L’IDF manque de reins de bonne qualité (pour receveurs de 20-30 ans).
50 donneurs sont actuellement suivis, avec exploration fonctionnelle à un an, à 5 ans, etc.
Les 50 receveurs sont suivis parallèlement.

L’évolution, après transplantation, d’un rein est-elle la même que celui qui n’a pas été transplanté ? Les réponses seront disponibles prochainement.
On étudie par simulation les greffes croisées. Les donneurs croisés aimeraient que les greffons soient de même qualité → irons-nous vers une « collocation » des greffes croisées ?
La tolérance immunologique aux greffons, l’Immunossuppression    Sophie Brouard traite de l’immunosuppression (I.S.) :

Le malade greffé sous traitement immunosuppresseur (néphrotoxique → cancer du rein)
pas assez                 trop
       ↓                             ↓
rejet du greffon         ph

Il y avait 30 % de rejet à un an en 1980.
En 2010, 90 / 95 % des reins greffés étaient fonctionnels à un an.

Le prix Nobel américain, Peter MEDEWAR a étudié les questions de tolérance spontanée de l’organe greffé par l’organisme hôte :
Compatibilité – Bonne fonction du greffon – Absence de lésion histologique du rejet sans aucune I.S. – Chez un hôte immunocompétent, acceptation d’une 2e greffe du même donneur / rejet d’une allogreffe (autre donneur) –
Observation « par chance » d’une tolérance chez l’homme à l’arrêt de tout traitement I.S. :
- patients généralement non compliants (arrêt du traitement, refus de biopsie)
- biopsies souvent non disponibles
- refus (médical) de méthode invasive.
→ ces greffes fonctionnent bien en l’absence d’I.S. (immunocompétence).
Malgré l’effet parfois délétère des interactions médicamenteuses on ne prescrit pas l’arrêt de traitement chez les greffés (prévention du rejet aigu ou à long terme). Un protocole d’arrêt de l’I.S. est possible dans la greffe hépatique et le rejet peut y être traité.
La prévalence de la tolérance est liée au temps de la greffe. Les chiffres ne sont pas connus mais le mécanisme vérifié :
+ 30 ans de greffe et 30 ans d’arrêt d’I.S.
                                     42 ans d’arrêt de traitement sans effets seconds.
Ce constat amena MEDEWAR à explorer les mécanismes de la tolérance, à en identifier les marqueurs.
rejet < haut risque │ stabilité │ faible risque > tolérance
   meilleur suivi                                   réduction de l’I.S.

Marqueurs :
MOLECULAIRES                         HISTOLOGIQUES                        FONCTIONNELS
           ↓                                                          ↓                                                        ↓
expression de gènes                             IF / TA                                   dysfonction rénale
synthèse de protéines                            Chd                                                 ↑SCr
métabolisme                                             HLA

Profils de gènes :
comparaison de 17 patients tolérants :
8 volontaires sains
22 rejets chroniques → 49 gènes ne se retrouvent pas chez tous les autres patients.
10 corticoïdiens
greffés stables (bithérapie, IS)
= on constate une signature spécifique de la tolérance. Ces patients ne reçoivent pas de traitement : c’est là la signature de l’absence de traitement.
Il y a différence dans l’expression des gènes entre les divers groupes de patients / sujets sains / transplantés.

- Le profil B régulateur de la tolérance
La signature du lymphocyte B (qui participe à l’immunité cellulaire), d’anticorps et la présence d’antigènes témoignent d’un effet de régulation à l’origine de cette tolérance.
Les lymphocytes B des patients tolérants sont présents dans un profil inhibiteur B10. L’action sur gène « leader », molécule qui sur-régule les lymphocytes B du patient tolérant, spécifie un profil inhibiteur / régulateur.
Telle recherche est d’accès difficile sur l’homme. Le modèle animal donne-t-il un bon reflet de ce mécanisme ? On constate les mêmes caractéristiques de certains individus tolérants, avec signature sur les mêmes gènes.
Il existe un protocole d’étude en double aveugle d’arrêt de l’I.S. mais au stade actuel il ne peut encore porter de réponses.
Les patients stables au traitement I.S. ont-ils plutôt un profil les menant vers une diminution de l’I.S ou vers un suivi accru (perte du rein, re-greffé par épuisement du greffon) ?
La tolérance à terme est-elle rêve ? réalité ? à ce stade on ne sait pas. Le « Projet Centaure » vise une diminution progressive des I.S.
Le CD 28 + acrolinus a prolongé la survie des babouins transplantés (la Fondation Centaure en a permis l’étude).
Le Laboratoire David Saks, aux Etats-Unis travaille sur un protocole de patients tolérants.
La tolérance du receveur est spécifique du donneur. Il n’y a pas à ce jour de protocole d’induction chez l’homme qui permet de connaître la tolérance aux greffons³ . C’est un nouvel objectif que de trouver le moyen d’induire cette tolérance par de nouvelles thérapies biothérapiques (anticorps monoclonaux, cellules souches).
Nouveaux aspects thérapeutiques autour de l’immunosuppression
Emmanuel MORELON revient sur la greffe du rein du 24 décembre 1952. Sans traitement, le jeune patient fut conscient dix jours, il mourut d’urémie au bout de 21 jours. Les premiers greffés du cœur vivaient de 7 à 10 jours.
Le rejet a lieu au bout d’une semaine sans traitement. Aujourd’hui avec l’I.S., le greffon a une durée de vie d’une quinzaine d’années.
L’objectif des recherches sur la tolérance est le maintient du greffon à vie sans I.S.
Complications de la greffe allogénique :
                    - complications chirurgicales
                    - rejet aigu
                    - rejet chronique
→ I.S. →→ infection / cancer / complications métaboliques / IR /
problèmes cardiovasculaires
→ effets secondaires de l’I .S. à vie (diarrhée, infections,
douleurs abdominales, etc.)
Greffe entre jumeaux monozygotes : sans traitement, aucun rejet.

La population en IRT vieillit et les donneurs sont eux-mêmes âgés : greffés et greffons supportent moins l’I.S. L’immunité acquise des patients (anticorps HLA) favorise le rejet (lors d’une nouvelle greffe, d’un second donneur).
Le rejet chronique du greffon est lié aux anticorps et aux produits néphrotoxiques, cancérigènes ou entraînant des infections.
Il faudrait doser, différencier les traitements par des marqueurs individuels (induction par voie intraveineuse, le temps que le greffon se mette en place ; puis anti-rejet par voie orale + corticoïdes). Avec souvent la prise simultanée de 3 médicaments, le long terme est difficile à étudier - cela n’est pas fait.
Les patients âgés meurent très peu après la greffe (95 % à 100 % vivent à un an) – l’AVC est souvent la cause du décès.

Un nouvel I.S. ? le belatacept :
- nulofix, antirejet aigu non néphrotoxique (présentation [tableau] : blocage du cosignal d’activation. Cf « étude BENEFIT » phase 3 (publication des résultats)
= Nouveau mode d’action. Non néphrotoxique. Non HTA, diabète, complications métaboliques, cardiovasculaires. Un peu plus de rejets aigus, de lymphomes cérébraux. Incertitudes : réponse humorale. Rejet chronique. Combinaison optimale. Monitoring ? En routine ? Supplanter d’autres traitements ?

- belatacept : (par voie intraveineuse) efficacité contre le rejet aigu, le rejet chronique. Inhibition de la réponse immune humorale. Blocage de la synthèse anticorps. Antitumoral. Non néphrotoxique. Incidence faible d’effets secondaires. Bonne tolérance au long cours (hépatique). Bon rapport bénéfice / risque.

- Cancer & transplantation.
effet du sirulimus (Rapamine) et de l’everolimus (Certican) sur le traitement du cancer et, sur certains patients, du rejet chronique.
Etude des mécanismes de l’action du sirulimus et de l’everolimus : blocage de la prolifération des cellules cancéreuses différentes (sein, foie, métastases...). arrêt de la croissance et diminution de tumeurs, des métastases. Néoangiogenèse.
« Etude CONVERT » (cancer post-transplantation), sous sirulimus : diminution des cancers (spectaculaire pour les cancers cutanés (sarcome de Kapor), spinocellulaires surtout ; efficacité possible pour les adénocarcinomes (colon, rein, sein, poumon). → peut permettre de limiter au mieux le risque tumoral.

- Progrès dans la capacité à s’adapter aux patients et à ses risques :
- Patients à haut risque immunologique : traitements par induction (tacrolimus, MMF), par échange plasmatique (IVIG et ritaximus si anticorps).
- Donneur marginal
- Néphrotoxicité médicamenteuse
- I.S. non spécifique mais mieux adaptée (immuno-monitoring ; dosage I.S., cellules régulatrices) :
I.S. optimisée* / → I.S. personnalisée (recherche des marqueurs spécifiques)
traitement adapté à un individu (et non plus à un
groupe de malades, à une maladie)
→ I.S. optimalisée
→ Fin de l’I.S. ? (tolérance acquise ???)
* (induction de tolérance. Déplétion lymphocytaire. Blocage du cosignal. Greffe du CSH).

Le destin du greffon allogène est d’être détruit par le système immunitaire du sujet greffé (HLA incompatible). Ce qui étonne le néphrologue c’est que l’I.S. fonctionne !
L’induction de tolérance apprend au système immunitaire à reconnaître le greffon et son système HLA tout en continuant à défendre l’organisme du receveur contre les intrus.
[Aux Etats-Unis, David Saxk a mis au point une méthode qui agit directement sur le système HLA qu’elle remplace. Il refait complètement le système immunitaire détruit par l’irradiation du patient puis reconstitué par une greffe de moëlle et un très fort traitement à court terme. Il l’a pratiqué sur 7, 8 patients. Il n’est pas sûr que cela marche pour tous. Il faut éviter de toucher aux patients tolérants. On ne connaît pas les risques à long terme.]
L’avenir sera-il à manipuler la cible ? A freiner la voie interne ? A reprogrammer l’organisme, les cellules, leur génétique ?
Christian BOITARD, dir. ITMO-Aviesan coordonnant de multiples organismes de recherche pour « simplifier le paysage » de tous les laboratoires, en partenariat avec la Fondation du Rein : Le domaine de la recherche médicale est en grande partie initié en France avec le partenariat d’associations importantes. Les réunions d’échanges ont un grand succès. La recherche sur le rein constitue l’un des quatre axes prioritaires (avec les maladies cardiovasculaires, le foie et la nutrition, le pancréas et les maladies auto-immunes). La voie interne ouvre des perspectives très importantes (immunité innée, lymphocytes), c’est une orientation pour l’avenir des greffes.
Le rapport bénéfice / risque d’un médicament ou traitement doit être pesé (pour chaque patient). Le dialogue entre cliniciens, chercheurs et patients⁴  est un des objectifs prioritaire d’Aviesan.



MM. Paris, Mars 2012

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^{Ref
[1] Alliance nationale pour les sciences de la Vie et de la Santé. http://www.aviesan.fr
[2] Articles et photos de Paris-Match, 24 décembre 1952.
[3] L'équipe de recherche INSERM UM 2 1064, Centre de Nantes, et la Fondation Centaure que dirige Sophie Brouard ont mis au point une méthode de diagnostique de la tolérance basée sur le profilage dans le génome des personnes greffées; le profil génétique est corrélé avec le profil des patients tolérance spontanés et différencié. Cette méthode diagnostique a fait l'objet d'un brevet, et est testée dans la structure du réseau RTRS CENTAURE. Elle pourra représenter un outil de routine dans la détection, le suivi ou l'induction des patients transplantés. Site Fondation CENTAURE : http://www.fondation-centaure.org
[4] http://extranet.inserm.fr/association-de-malades}